Lab Tales richt de Lens op ... mTOR en levensduurverlenging
Rapamycine: van antischimmelmedicijn tot levensduurverlenging
Soms zijn er onderwerpen waar wat meer achtergrond info voor nodig is. Dan is een kort achtergrondartikel misschien handig. Ik heb hiervoor de rubriek Lab Tales richt de Lens op ... in het leven geroepen.
Dit achtergrondverhaal vertelt over de ontdekking en ontwikkeling van rapamycine. Het laat zien hoe wetenschappelijke ontdekkingen soms onverwachte wendingen nemen en geeft wat achtergrondinformatie bij: hoe een antischimmelmiddel uit de bodem van Paaseiland, via een anti-afstotingsmedicijn,een potentieel "longevity drug" werd.
De toevallige ontdekking:
De ontdekking van rapamycine begon in 1964 met een Canadese expeditie naar Paaseiland. Een groep wetenschappers ging daar naartoe met vragen over de gezondheid van de bewoners en besloot om bodemmonsters te nemen. Daarin vonden ze een bacterie die antischimmelactiviteit vertoonde. Het molecuul dat voor deze activiteit verantwoordelijk was noemden ze rapamycine, een samentrekking van de inheemse naam voor Paaseiland Rapa Nui en het achtervoegsel mycine om te verwijzen naar een stof die afkomstig is uit de bacteriesoort streptomyces.
Evolutie van toepassingen:
Het molecuul leek voortaan door het leven te moeten gaan als een antischimmelmiddel genaamd Sirolimus. Maar al snel bleek het middel niet alleen Candida infecties te bestrijden, maar ook antitumor werking te bezitten en bruikbaar was bij orgaantransplantaties omdat Sirolimus immuunonderdrukkende werking heeft en daarmee afstotingsreactie bij niertransplantatie kon onderdrukken.
De zoektocht naar het werkingsmechanisme
In de begin jaren zeventig waren wetenschappers over de hele wereld op zoek naar medicijnen tegen kanker. President Richard Nixon had tenslotte net in 1971 de ‘war on cancer’ uitgeroepen. Dus toen Sirolimus over antikankeractiviteit leek te beschikken, was de interesse gewekt. Wetenschappers moesten zo snel mogelijk het mechanisme achterhalen waardoor Rapamycin als antikanker en immuunsysteem onderdrukker kon werken. In die tijd beschikten wetenschappers nog niet grootschalig over geavanceerde DNA technieken zoals PCR en sequencing dus het duurde tot beginjaren 90 voordat een Amerikaans-Zwitserse moleculair bioloog het eiwit TOR ontdekte wat staat voor Target of Rapamycin.
Voortdurend onderzoek
Zoals het met bijna alle wetenschappelijke onderwerpen gaat: elke keer dat je denkt dat je weet hoe het zit vind je weer wat nieuws of afwijkends. Het onderzoek naar TOR, of zoals het in zoogdieren heet mTOR, is nog steeds bezig. Er zijn intussen wel een paar knopen doorgehakt zodat Rapamycin vandaag de dag goedgekeurd is voor het gebruik in preventieve orgaanafstoting, behandeling van bepaalde kankersoorten, en nog wat aandoeningen.
Werkingsmechanisme
De werking van Rapamycine hangt samen met een cruciale cellulaire pathway. Een cellulaire pathway is een opeenvolging van biochemische reacties in het lichaam die cruciaal zijn voor de uitvoering van taken binnen een cel. Dat zijn taken als groeien, stoppen met groeien, of zelfvernieting van de cel als die cel bijvoorbeeld foutief functioneert en dreigt te ontsporen. De reacties binnen een pathway volgen elkaar op als een waterval. Eenmaal over de rand is er geen houden meer aan. mTOR is een lid van zo'n waterval (of cascade) van opeenvolgende reacties genaamd de PI3K/AKT/mTOR, een familie van eiwitkinasen. mTOR verbindt zich op zijn beurt weer met andere eiwitten en dient als een kerncomponent van twee verschillende mTOR complex 1 en mTOR complex 2, die verschillende cellulaire processen reguleren.
Plaatje MTOR signal pathway. File:MTOR signal pathway.pdf - Wikimedia Commons
Rapalogs: afgeleide moleculen
Afgeleide moleculen van Rapamycin noemen we rapalogs. Farmaceutische bedrijven ontwikkelden deze analoge moleculen in de hoop specifiekere moleculen te maken. Door bijvoorbeeld te proberen om in geval van kanker het immuunonderdrukkende effect wat af te zwakken, of door chemische eigenschappen iets te veranderen waardoor het molecuul beter oplost in waterige omgeving en daarmee toediening en opname via infuus of via de mond te verbeteren. En hoewel onderzoekers inmiddels veel rapalogs in klinische studies testten bleek er nog niet een bij te zitten die kanker echt kon genezen, hooguit vertragen of stabiliseren. Combinaties met andere medicijnen laten rapalogs soms wel kankerremmende effecten zien.
Verlengde levensduur (longevity)
Het longeviteitspotentieel van rapamycine kwam voort uit uitgebreide dierstudies. In 2009 kopte het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Science dat ‘de fontein van jeugdigheid was gevonden op Paaseiland’. De onderzoekers bleken het leven van een kortlevende muizenstam, tot drie keer langer te kunnen oprekken. Daarna wilden ze natuurlijk kijken of dit ook voor andere dieren en mensen gold, dus onderzochten ze ook gisten, wormen en vliegen, de 'usual suspects' in biomedisch onderzoek. Voor de wat hoger ontwikkelde soorten zoals andere knaagdieren, honden, primaten en mensen blijkt de werking vooral van invloed in het voorkomen van leeftijdsgerelateerde aandoeningen. Want dat is waar het hier eigenlijk om gaat: Niet het oud worden an sich maar het gezónd oud worden.
Toekomstperspectief
De ontwikkeling van rapamycine en rapalogs is nog steeds niet beëindigd. Onderzoekers werken aan nieuwe generaties van mTOR-remmers die specifieker kunnen ingrijpen op verschillende onderdelen van de mTOR-pathway. Dit zou kunnen leiden tot medicijnen met betere werkzaamheid en minder bijwerkingen.
Voor de longevity-toepassingen lopen er momenteel meerdere klinische studies naar de effecten van rapamycine op verouderingsprocessen bij mensen. Deze studies richten zich vooral op het voorkomen en vertragen van leeftijdsgerelateerde aandoeningen zoals cardiovasculaire ziekten, neurodegeneratie en veroudering van het immuunsysteem. De komende jaren zullen uitwijzen of rapamycine daadwerkelijk de belofte van gezond ouder worden kan waarmaken bij mensen.
Bronnen:
Transplantation Proceedings Sirolimus: its discovery, biological properties, and mechanism of action https://doi.org/10.1016/S0041-1345(03)00211-2
Science 2009: https://www.science.org/content/article/fountain-youth-easter-island